泌語新言39期丨共識/指南盤點-BRAF V600E檢測在甲狀腺癌中的應用

2022年，我國國家癌癥中心終于公布了最新的中國癌癥報告：《2016年中國癌癥發病率和死亡率》，在女性中，年齡標準化發病率顯示甲狀腺癌的發病率顯著增加，2000-2016年的年平均變化百分比(AAPC) 17.7 (15.3～20.2) 。

圖1 2000年~2016年中國按性別劃分的選定癌癥的發病率；(A)男性發病率 (B)女性發病率。

BRAF是甲狀腺乳頭狀癌(PTC)發病機制中研究最多的基因之一。BRAF突變激活絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路，導致細胞增殖、去分化和凋亡的增加。BRAF點突變T1799A是最常見的，導致纈氨酸(V)在殘基600處交換為谷氨酸(E) ，大約45%的乳頭狀癌發生BRAF V600E突變，是最常見的突變，一些研究已經將BRAF V600E突變與預后不良聯系起來。

世界衛生組織2022年的內分泌腫瘤分類將濾泡細胞來源的腫瘤分為三類:良性腫瘤、低危腫瘤和惡性腫瘤。低危腫瘤為邊緣性腫瘤，在形態和臨床上介于良性和惡性腫瘤之間(表1)，指出良性或低危型甲狀腺腫瘤中如果檢出BRAF V600E突變及高危型突變（如TP53、PIK3CA、TERT啟動子突變），則應對整個腫瘤進行仔細檢查，排除惡性可能。

表格1：與其他囊泡型腫瘤相比，具有乳頭狀核特征的非侵襲性濾泡性甲狀腺腫瘤（NIFTP）與惡性潛能不確定的腫瘤的病理和分子相關性。

FA 濾泡腺瘤；FT-UMP 惡性潛能不確定的濾泡性腫瘤；WDT-UMP 惡性潛能不確定的高分化腫瘤；NIFTP 具有乳頭狀核特征的非侵襲性濾泡性甲狀腺腫瘤；IEFVPTC浸潤性囊性濾泡變異乳頭狀癌。

指南新增以下兩點為中危組：局限于甲狀腺內、原發腫瘤直徑為 1~4 cm 的 PTC， 包括 BRAFV600E突變型（若可知）；出現甲狀腺外生長的多病灶PTMC，包括 BRAFV600E 突變型（若可知）。

明確建議：FNA結果應以貝塞斯達系統(Bethesda System)為標準進行報告。對于該系統中不能確診的患者，不建議常規行PET/CT進行鑒別診斷；可以檢查分子標志物，包括：BRAF、RAS、RET/PTC、Pax8-PPARγ。

用于診斷的相關分子檢測：經細針抽吸（FNA）仍不能確定良惡性的甲狀腺結節，可對穿刺標本進行分子標記物檢測，如BRAF突變、RAS突變、RET/PTC重排等，有助于提高確診率。檢測術前穿刺標本的BRAF突變狀況，還有助于甲狀腺乳頭狀癌的診斷和臨床預后預測，便于制訂個體化的診治方案。

BRAF 在甲狀腺 FNA（細針穿刺）細胞病理中研究的最多，PTC 突變率可達 80%，在亞洲人群中，BRAF 突變率甚至更高，BRAF 在良性結節罕見突變，BRAF 突變甲狀腺結節惡性風險達到 99.8%。BRAF 突變假陽性非常低，因此，FNA 細胞標本伴 BRAF 突變可以高度懷疑惡性結節。

DTC 需要行甲狀腺腺葉切除，但是如果術前已明確存在 BRAF 突變，手術應聯合淋巴結清掃或甲狀腺全切除術；BRAF 突變與腫瘤復發相關，術后中央區淋巴轉移復發的甲狀腺癌中 BRAF 突變率為 78%~95%。因此，預防性中央區淋巴結清掃術被推薦應用于 BRAF 突變的甲狀腺癌患者。

放射性碘是 DTC 的重要輔助治療方式，可減少復發和延長生存期.基因檢測可評估 DTC 對放射性碘的敏感性，指導治療的選擇、劑量調整、預測療效或聯合應用MAPK 通路抑制劑（證據等級 1B 類）。研究表明，BRAF 突變患者易出現碘抵抗，同時應用放射性碘劑量顯著高于 BRAF 野生型患者；BARF 突變與復發性甲狀腺癌的碘抵抗息息相關。

甲狀腺濾泡狀癌診斷需要有血管或包膜受侵的證據，這些特征不能經FNA確定，如果分子學檢測結合臨床和超聲特征指示為乳頭狀甲狀腺癌，特別是伴有BRAF V600E突變時分子診斷可能有助于根據基因特征將濾泡性病變再分類，分析更可能或更不可能是良性或惡性病變。

對于放射性碘治療的局部復發、晚期和/或遠處轉移腫瘤的治療，如果沒有臨床試驗或其他全身治療不可用或不合適，可以考慮應用市售的小分子激酶抑制劑（例如：阿西替尼、依維莫司、帕唑帕尼、舒尼替尼、凡德他尼、威洛菲尼（BRAF-陽性）、達拉非尼（BRAF-陽性）或卡博替尼（所有均為2A類證據））。

達拉非尼聯合曲美替尼獲批用于BRAF V600E突變的局部晚期或轉移性甲狀腺未分化癌治療（目前這兩個適應證在中國尚未獲批，可在與患者充分溝通的情況下使用）。

參考文獻：

1. Baloch, Z. W.;  Asa, S. L.;  Barletta, J. A.;  Ghossein, R. A.;  Juhlin, C. C.;  Jung, C. K.;  LiVolsi, V. A.;  Papotti, M. G.;  Sobrinho-Simoes, M.;  Tallini, G.; Mete, O., Overview of the 2022 WHO Classification of Thyroid Neoplasms. Endocr Pathol 2022, 33 (1), 27-63.

2. Baloch, Z. W.;  Asa, S. L.;  Barletta, J. A.;  Ghossein, R. A.;  Juhlin, C. C.;  Jung, C. K.;  LiVolsi, V. A.;  Papotti, M. G.;  Sobrinho-Simoes, M.;  Tallini, G.; Mete, O., Overview of the 2022 WHO Classification of Thyroid Neoplasms. Endocr Pathol 2022, 33 (1), 27-63.

3. Haugen, B. R., Alexander, E. K., Bible, K. C., Doherty, G. M., Mandel, S. J., Nikiforov, Y. E., . . . Wartofsky, L. (2016). 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid, 26(1), 1-133. doi:10.1089/thy.2015.0020

4. 中華人民共和國國家衛生健康委員會醫院管理局. (2022). 甲狀腺癌診療指南（2022年版）.

5. 廣東省醫學教育協會甲狀腺專業委員會; 廣東省基層醫藥學會細胞病理與分子診斷專業委員會, 甲狀腺癌基因檢測與臨床應用廣東專家共識（2020版）. 中華普通外科學文獻 （電子版） 2020, 14 (3), 161-168.

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