泌語新言41期| 晚期前列腺癌免疫治療臨床試驗匯總

PCa通常被認為是免疫學上的“冷”腫瘤，其特征是T細胞排斥、低新抗原負荷和相對高度免疫抑制的微環境（如圖1）。作為前列腺腫瘤微環境一部分的免疫細胞通常以免疫無能和免疫抑制表型為特征，包括調節性T細胞（Tregs）、M2極化腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）和髓源性抑制細胞（MDSCs）。

圖1.免疫抑制腫瘤微環境及克服方法。PARPi多聚(ADP -核糖)聚合酶抑制劑、PD-1程序性細胞死亡1、PD-L1程序性細胞死亡配體1、SPOP斑點型BTB/POZ蛋白、IL白細胞介素、LAG3淋巴細胞活化3、TIM3 t細胞免疫球蛋白結構域和粘蛋白結構域3、APC抗原提呈細胞、PCa前列腺癌、AR雄激素受體、ICIs免疫檢查點抑制劑、TAM腫瘤相關巨噬細胞、MDSC骨髓源性抑制細胞、DC樹突狀細胞、MHC主要組織相容性復合體、TKIs酪氨酸激酶抑制劑、ECM細胞外基質、TGF轉化生長因子、VEGF血管內皮生長因子、CXCL趨化因子(C-X-C基序)配體、CCL趨化因子配體。

①　PCa在腫瘤微環境中具有低免疫原性，TILs很少(每mm2 100個CD8+ T細胞) ，這種有限的TILs轉化為對腫瘤細胞缺乏適應性免疫反應；

②　Pca腫瘤細胞經常出現PTEN缺失（原發腫瘤中20%，mCRPC腫瘤中40%），PTEN缺失與干擾素-1 (IFN-1)通路相互作用，IFN-1通路是免疫反應的關鍵步驟，導致其功能障礙和免疫抑制。此外，PTEN缺失的衰老腫瘤通過激活Jak2/Stat3通路釋放免疫抑制細胞因子，從而降低腫瘤微環境的免疫應答；

③　另一個可能影響免疫反應的因素是在10-15%的PCa患者中出現的斑點型痘病毒和鋅指蛋白(SPOP)錯義突變，這些改變與較高的PD-L1表達相關，通過破壞其泛素化降解，從而導致更強的免疫抑制微環境，使這些腫瘤更可能對抗PD-L1免疫治療反應；

④　致死PCas的一個群組(20-30%)，包括同源重組DNA修復基因缺陷、錯配修復基因缺陷(dMMR)、DNA聚合酶(POLE)突變和細胞周期蛋白依賴性激酶12 (CDK12)雙等位變異的PCas，與較高的腫瘤突變負荷(TMB)和新抗原負荷有關?？赡軙黾涌鼓[瘤免疫的可能性。

⑤　分析PCF/SU2C隊列的基因組和轉錄組數據發現：dMMR突變特征與T細胞相關轉錄本以及免疫檢查點相關轉錄本的增加有關，包括PD-L1和PD-L2。另外，dMMR腫瘤還表現出代謝免疫檢查點腺苷受體2A (ADORA2A)的高表達和歸因于粒單核細胞(即VCAM1、NLRP3和JAK2)的標記物的顯著表達，所述標記物被描述為介導MDCS擴增和積聚。這些數據證明了在dMMR mPC中使用ICIs進行聯合治療的合理性。

⑥　CDK12雙等位基因缺失的前列腺癌與沒有CDK12基因組變異的前列腺癌相比，其特征似乎是CD3密度增加。

這些數據表明，除了冷/熱腫瘤的二分法，mCRPC中的TME以及前列腺腫瘤細胞的基因組決定因素需要定性而不是定量的評估。

表1.局部晚期或轉移性HSPC患者的ICIs臨床試驗

N:病人的數量, ADT:雄激素阻斷療法, PSA:前列腺特異性抗原, 1 y PSA: 1年PSA值, AEs:不良事件, mPFS:中位無進展生存期, mSTFS:中位無系統性治療生存期, OS:總生存期, rPFS:影像無進展生存期, DLTs: 劑量限制性毒性, DDRD: DNA損傷修復缺陷，MMRd:錯配修復缺陷，MSI-H:微衛星高度不穩定性，PD-L1:程序化死亡配體1, FCH-PET/CT: 18F -氟膽堿正電子發射斷層掃描/計算機斷層掃描，PSMA PET/CT:前列腺特異性膜抗原PET/CT, RT:放療，RP:根治性前列腺切除術，SBRT:立體定向體放射治療，2y PSA: 2年期間的PSA。

表2.正在進行的ICIs在mCRPC患者中的臨床試驗。

N:患者數量，MMD:錯配修復缺陷，mCSPC:轉移性去勢敏感前列腺癌，M0CRPC:非轉移性去勢抵抗前列腺癌，mCRPC:轉移性去勢抵抗前列腺癌，nmBRPC非轉移性生化復發前列腺癌，CP450:細胞色素P450, PSA50:前列腺特異性抗原下降≥50%，ORR:客觀緩解率，NGS:下一代測序，DCR:疾病控制率，AEs:不良事件，PFS:無進展生存，OS:總生存，DLTs:劑量限制毒性，TEAEs:治療緊急不良事件，ctDNA:循環腫瘤DNA，rPFS:影像無進展生存期。

推測可能將腫瘤微環境（TME）調節作為治療靶點與ICI聯合使用，其他如白細胞介素、IL-23、CD38等在可作為ICI治療的潛在靶點。

基于免疫療法的治療方案豐富了許多癌癥的治療機會，然而，在晚期前列腺癌患者中，除了dMMR/MSI-H和CDK12患者中有回顧性小型系列研究數據外，其他并未有確定結論。

目前在mHSPC患者中使用ICIs的數據較少，許多進行中的試驗正在探索免疫療法與不同藥物（激素藥物、化療和/或TKI）聯合使用。在mCRPC中，單一療法在OS方面并無報道統一的益處。然而一些評估ICI聯合標準治療（ARTi、化療、PARP抑制劑、鐳-223和TKIs）的組合，結果令人欣喜，尤其是在那些經生物標志物選擇的患者中，如HRD陽性、CDK12失活、MSI-H、以及其他一些有潛在預測和預后價值的生物標志物。前列腺癌免疫療法的探索還需付出更大的努力。

參考文獻：

Rebuzzi SE.et al. Immune Checkpoint Inhibitors in Advanced Prostate Cancer: Current Data and Future Perspectives. Cancers (Basel). 2022 Feb 28;14(5):1245. doi: 10.3390/cancers14051245. 

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